最近，中國(guó)海洋大學(xué)教授、青島海洋生物醫(yī)藥研究院首席科學(xué)家于廣利遠(yuǎn)赴智利，只為一株南極褐藻。

　　智利綿長(zhǎng)的海岸線上，生長(zhǎng)著一種名為海茸的特殊褐藻。在當(dāng)?shù)�，它不過是尋常的盤中餐，人們將其作為傳統(tǒng)食材烹煮食用。

　　但當(dāng)它跨越重洋來到我國(guó)山東青島，其命運(yùn)被重新定義——中國(guó)科研團(tuán)隊(duì)從中提取關(guān)鍵有效成分，研發(fā)出免疫抗腫瘤海洋1類新藥“注射用BG136”。這是國(guó)際首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的免疫抗腫瘤海洋多糖類藥物。

　　一株海藻，如何完成從食材向創(chuàng)新藥的“蛻變之旅”?記者一探究竟。

　　向海求索，突破“卡脖子”困境

　　2000年，于廣利學(xué)成歸國(guó)，入職青島海洋大學(xué)(現(xiàn)中國(guó)海洋大學(xué))。彼時(shí)，國(guó)內(nèi)海洋藥物研發(fā)還是一片冷清的“荒地”。

　　在國(guó)際上，海洋藥物研究雖已起步，但真正上市的原創(chuàng)藥物屈指可數(shù)。國(guó)內(nèi)從事這一領(lǐng)域的研究團(tuán)隊(duì)更是寥若晨星，經(jīng)費(fèi)少、平臺(tái)缺、人才稀，是擺在所有“向海問藥”者面前的現(xiàn)實(shí)困境。

　　“那時(shí)候做海洋藥物，有人說我們是異想天開�！庇趶V利回憶道。在很多人看來，從茫茫大海里找到能治病的分子，無異于大海撈針。更何況，新藥研發(fā)動(dòng)輒十幾年、投入資金量大，失敗率極高。

　　“既然前路寂寥，那就做那批開拓者�！庇趶V利說，“海洋藥物研發(fā)，不僅是科研空白，更是一片蘊(yùn)藏?zé)o限潛力的藍(lán)色沃土。浩瀚海洋里，無數(shù)未知的活性分子等待被發(fā)現(xiàn)，這既是挑戰(zhàn)，更是中國(guó)生物醫(yī)藥實(shí)現(xiàn)原創(chuàng)突破的絕佳賽道。”

　　中國(guó)藍(lán)色藥物的起步，要從管華詩說起。中國(guó)工程院院士、中國(guó)海洋大學(xué)教授管華詩，將畢生心血傾注于海洋生物醫(yī)藥研究。1980年，他組建起我國(guó)高校最早的海洋藥物研究室。條件極其簡(jiǎn)陋——實(shí)驗(yàn)室由一間廁所改造而成，冬天還得靠爐子取暖才能維持實(shí)驗(yàn)。

　　就是在這樣艱苦的環(huán)境中，1985年，管華詩團(tuán)隊(duì)研制的PSS(藻酸雙酯鈉)通過鑒定，成為我國(guó)第一個(gè)現(xiàn)代海洋原創(chuàng)藥物。

　　PSS的成功讓團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了海藻多糖的神奇藥用價(jià)值。此后幾十年，他們像大海撈針一般，從全球各大海域收集了上百種海藻，逐一進(jìn)行提取、分離、結(jié)構(gòu)分析、功能評(píng)價(jià)，構(gòu)建了全球首個(gè)海洋糖庫，并于2009年獲得我國(guó)海洋、水產(chǎn)及生物醫(yī)藥領(lǐng)域唯一的國(guó)家技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。

　　而BG136的“種子”，正是在這漫長(zhǎng)的積累中悄然埋下的。

　　全世界海洋里的藻類成千上萬，為什么當(dāng)初會(huì)“盯”上海茸這一株?

　　原來，2010年，團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)室里對(duì)一批海藻樣本進(jìn)行例行分析時(shí)，來自智利的海茸引起了他們的注意——其β—葡聚糖含量極高，遠(yuǎn)超此前見過的任何陸生菌類，具有開發(fā)為抗癌藥物的潛力。

　　這個(gè)發(fā)現(xiàn)有其來由。此前，于廣利團(tuán)隊(duì)曾瞄準(zhǔn)灰樹花來源的β—葡聚糖開展抗腫瘤藥物研發(fā)，卻遭遇原料供應(yīng)被切斷，研究戛然而止。被“卡脖子”的切膚之痛，讓于廣利深刻意識(shí)到：關(guān)鍵原料必須掌握在自己手中。

　　“當(dāng)時(shí)我們就在想，能不能從海洋里找到替代資源?”于廣利說。海洋占地球表面積的71%，生物資源極為豐富，高鹽、高壓的特殊環(huán)境，賦予了海洋生物產(chǎn)生結(jié)構(gòu)新穎、活性獨(dú)特天然產(chǎn)物的能力。

　　從海洋糖庫中篩選出的化合物，要真正開發(fā)成治療重大疾病的創(chuàng)新藥物，絕非易事。

　　2013年，當(dāng)時(shí)74歲的管華詩做了一個(gè)大膽的決定：創(chuàng)辦一個(gè)以科技成果轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)孵化為主營(yíng)業(yè)務(wù)的機(jī)構(gòu)。于是，在學(xué)校的支持下，青島海洋生物醫(yī)藥研究院成立了。面對(duì)質(zhì)疑，管華詩的回答擲地有聲：“不能只悶在屋子里寫論文，我們要做成果轉(zhuǎn)化。海洋強(qiáng)國(guó)，我們要出出力�！�

　　此后，團(tuán)隊(duì)開啟了研究征程——他們要做的，是從各種海洋生物中獲得有開發(fā)價(jià)值的海洋藥物。從這株海藻中提取β—葡聚糖，將其研制成免疫抗腫瘤海洋多糖類藥物，就是其中的一項(xiàng)重要任務(wù)。

　　跨越“死亡之谷”，從實(shí)驗(yàn)室到生產(chǎn)線

　　“從0到1”的路，遠(yuǎn)比想象中漫長(zhǎng)。

　　2014年，青島海洋生物醫(yī)藥研究院正式運(yùn)行，BG136成為其孵化的第一個(gè)海洋新藥項(xiàng)目。

　　擺在團(tuán)隊(duì)面前的第一只“攔路虎”，是被稱為新藥研發(fā)“死亡之谷”的中試放大。從實(shí)驗(yàn)室到生產(chǎn)線，工藝參數(shù)完全不同，團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)3年反復(fù)攻關(guān)，才將生產(chǎn)工藝打通。

　　“BG136的作用機(jī)理是通過激活機(jī)體先天免疫系統(tǒng)來抗腫瘤，理論上是一種廣譜藥。但申報(bào)臨床試驗(yàn)，必須確定一個(gè)適應(yīng)癥�！庇趶V利說。

　　BG136對(duì)肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等均有不同的抑制生長(zhǎng)效果，究竟該鎖定哪種癌癥開展系統(tǒng)的臨床前研究，需要開專家論證會(huì)進(jìn)行確定，項(xiàng)目停滯半年之久，直到在腫瘤免疫專家指導(dǎo)下轉(zhuǎn)向結(jié)直腸癌，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果良好甚至超出預(yù)期，方向才終于明朗。

　　更大的考驗(yàn)還在后面。中試階段95%的純度，對(duì)申報(bào)新藥遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。團(tuán)隊(duì)四處尋求外部合作，卻處處碰壁——BG136是結(jié)構(gòu)復(fù)雜的海洋多糖類藥物，沒有先例可循，沒有機(jī)構(gòu)敢接。

　　于是，團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)制備工藝的李全才、負(fù)責(zé)結(jié)構(gòu)分析的呂友晶和負(fù)責(zé)質(zhì)量控制的胡婷組成攻關(guān)小組，吃住在工廠，日夜攻關(guān)，最終將純度提升到98%以上。

　　2019年上半年，BG136項(xiàng)目聯(lián)合正大制藥(青島)有限公司(現(xiàn)青島國(guó)信制藥有限公司)共同孵化，正式開展原料藥生產(chǎn)。團(tuán)隊(duì)采用三班倒、24小時(shí)不間斷的方式，歷經(jīng)兩個(gè)月，生產(chǎn)出5批次合格原料藥，為后續(xù)的制劑學(xué)和安全性評(píng)價(jià)研究提供了充分的物質(zhì)基礎(chǔ)保障。

　　2020年9月，團(tuán)隊(duì)第一次提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，卻被“卡”住了。評(píng)審專家提出的每一個(gè)問題——雜質(zhì)結(jié)構(gòu)、給藥方式、藥物經(jīng)濟(jì)性，都讓團(tuán)隊(duì)重返實(shí)驗(yàn)室，用大量試驗(yàn)來回應(yīng)，申報(bào)的紙質(zhì)材料摞起來有近2米高。

　　起初，團(tuán)隊(duì)并不理解評(píng)審的“嚴(yán)苛”。后來，專家的一句話讓于廣利豁然開朗：“這不僅是中國(guó)的1類創(chuàng)新藥，更是全球的原創(chuàng)新藥，必須經(jīng)得起檢驗(yàn)，這個(gè)項(xiàng)目必須是標(biāo)桿。”

　　“那一刻，我們深深意識(shí)到肩頭的分量，也更加堅(jiān)定了把這條路走到底的決心�！庇趶V利說。

　　機(jī)制創(chuàng)新，打通從“書架”走向“貨架”的“最后一公里”

　　2022年12月，BG136正式獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)。首次試驗(yàn)，在青島一家醫(yī)院進(jìn)行。

　　按照動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，于廣利建議劑量可以從24毫克開始，逐步爬坡到400毫克。醫(yī)生當(dāng)場(chǎng)搖頭，堅(jiān)持從2毫克開始。

　　第二天一早，于廣利與負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的主任交流才知道，有位醫(yī)生在受試者床前守了整整一夜，所有能想到的風(fēng)險(xiǎn)，都提前做好了預(yù)備，直到天亮?xí)r分確認(rèn)患者全程平穩(wěn)，那顆懸了一夜的心才落下。

　　在科研團(tuán)隊(duì)和醫(yī)院的共同努力下，臨床試驗(yàn)繼續(xù)。劑量從2毫克逐步爬升到24毫克、50毫克、100毫克、200毫克、300毫克、400毫克——全部安全通過。

　　2024年3月，BG136順利完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)。2025年，項(xiàng)目推進(jìn)至Ⅱ期臨床試驗(yàn)，目前進(jìn)展順利�！阿衿谥饕�評(píng)估藥物的安全性和耐受性，確定人體能夠承受的安全劑量范圍;Ⅱ期在其基礎(chǔ)上，還要評(píng)估藥物的有效性，確定最佳給藥劑量和給藥頻次�！庇趶V利說。

　�、蚱谠囼�(yàn)中，原定每三天注射一次的方案，因部分外地患者往返奔波、難以堅(jiān)持，引發(fā)了新的思考。團(tuán)隊(duì)重返實(shí)驗(yàn)室采用動(dòng)物模型反復(fù)驗(yàn)證后發(fā)現(xiàn)，“一周一次完全可行，甚至有的荷瘤小鼠模型兩周用一次效果也很好�！庇趶V利說。

　　回望來路，從2004年國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目起步，到如今進(jìn)入臨床Ⅱ期，這條路已經(jīng)走了20多年。

　　“從‘書架’到‘貨架’，BG136的每一步跨越，都離不開一套獨(dú)特的成果轉(zhuǎn)化機(jī)制。”于廣利說，研究院既抓目標(biāo)導(dǎo)向的關(guān)鍵技術(shù)突破，又開展市場(chǎng)導(dǎo)向的商業(yè)化運(yùn)營(yíng)，這種“一體二元”的模式，打破了高校與企業(yè)之間的“籬笆墻”，讓科研機(jī)構(gòu)快速呼應(yīng)市場(chǎng)需求，讓企業(yè)提早介入孵化階段，形成了“政產(chǎn)學(xué)研金服用”深度融合的協(xié)同創(chuàng)新體系。

　　截至目前，該研究院已促成成果轉(zhuǎn)化項(xiàng)目超千項(xiàng)，為國(guó)內(nèi)200多家相關(guān)單位提供技術(shù)支撐，累計(jì)合同額超10億元。

　　2026年，團(tuán)隊(duì)又傳來好消息：依托國(guó)家技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)“海洋特征寡糖的制備技術(shù)”積累，褐藻寡糖獲批國(guó)家新食品原料，實(shí)現(xiàn)了其在食品領(lǐng)域應(yīng)用的“零的突破”。這是繼BG136之后，“藍(lán)色藥庫”開發(fā)計(jì)劃的又一重要成果。

　　從整體上看，我國(guó)海洋生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)雖增速較快，但仍存在整體規(guī)模偏小、對(duì)海洋經(jīng)濟(jì)貢獻(xiàn)度偏低的問題。中國(guó)海洋大學(xué)黨委副書記、校長(zhǎng)張峻峰指出，要強(qiáng)化國(guó)家頂層設(shè)計(jì)，構(gòu)建“全國(guó)一盤棋”的協(xié)同格局，支持建設(shè)海洋生物醫(yī)藥領(lǐng)域國(guó)家級(jí)平臺(tái)，充分發(fā)揮頭部海洋研究單位在資源積累與藥物開發(fā)方面的經(jīng)驗(yàn)優(yōu)勢(shì)，整合現(xiàn)有創(chuàng)新載體，爭(zhēng)取推動(dòng)建設(shè)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、產(chǎn)業(yè)技術(shù)中心、概念驗(yàn)證與中試基地等，發(fā)揮新型舉國(guó)體制優(yōu)勢(shì)，推動(dòng)科技創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新深度融合，形成全創(chuàng)新鏈條發(fā)展合力，助推海洋經(jīng)濟(jì)高質(zhì)量發(fā)展。

　　“必須夯實(shí)基礎(chǔ)研究，加大長(zhǎng)期投入力度。唯有集中團(tuán)隊(duì)力量、持之以恒深耕探索，才能攻克關(guān)鍵核心技術(shù)，釋放海洋生物醫(yī)藥巨大潛力，守護(hù)國(guó)民生命健康�！庇趶V利提出。

　　從管華詩組建國(guó)內(nèi)首個(gè)海洋藥物研究室，到今天“藍(lán)色藥庫”蔚然成勢(shì)，青島向海問藥的探索已走過近半個(gè)世紀(jì)。如今，BG136、抗慢阻肺新藥LY104、抗乙肝病毒新藥LY102等一批海洋創(chuàng)新藥物正梯次推進(jìn)。

　　向海問藥，路雖遠(yuǎn)，行則將至。

（責(zé)任編輯：華康）